【48812】JACS：经过自由基串联战略发散式组成海洋天然产品Scabrolide A和Havellockate

  协作，经过核算开始提醒了要害自由基串联反响中罕见的6-endo选择性来源于分子结构的刚性和张力。

  带有高度官能团化的中心环系的组成一直是天然产品全组成的应战之一，并催生了许多高效的组成战略和组成方法学。而呋喃丁烯内酯（降）西松烷型二萜便是一类典型的带有全官能团化6/7元中心环系的天然产品。该族化合物以其一起的高张力碗状结构及多样的生物活性（抗肿瘤、抗炎、细胞毒性等），成为了近年来组成化学家的热门研讨目标。此前的8个组成作业均依托双电子反响构建其中心环系，且每条道路均只能制备一个化合物。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP重视。

  作者首要由商业可得的芳樟醇动身，经过六步转化，制备自由基串联反响的前体化合物1。在经典的AIBN,n-Bu3SnH自由基引发条件下，首要产生两次5-exo自由基环化反响，得到烯基自由基中间体2，再经过一步6-endo自由基加成，得到四环的要害中间体3。为便于化合物的别离纯化（化合物3中常常随同难以除掉的有机锡杂质），可经过一锅法的Fleming-Tamao氧化，以52%的收率得到二醇中间体4。该反响形成了2个环，3根键和3个接连的手性中心，一步从简略易得的质料，高效地构建了天然产品共有的碗状5-5-6刚性三环骨架。一起反响可以在超越10g量顺顺利利地进行，一次功能制备超越3g的中间体4。随后两步反响，可以将4转化成组成的一起中间体5。

  一起中间体中的烯基碘和共轭体系的结构为后续的转化供给了适宜的起点。作者首要经Stille偶联反响，引进scabrolide A分子中剩下的一切碳原子，再经过一步官能团转化，得到关环的前体8。作者细心挑选了很多自由基和阴离子环化的条件，终究发现Zn/CuI是仅有可以在必定程度上完结环化的组合。有必要留意一下的是，运用氘水作为共溶剂可以有用地按捺脱碘的副产品生成，一起进步环化的产率，且氘带的产品不影响后续转化。终究再经过氧化态的调整和烯烃异构化，完成了scabrolide A的组成。相同从中间体5动身，Stille偶联反响可以引进烯丙醇基团得到中间体10。再经过Johnson-Claisen重排和氧化态调整即可制得中间体11。终究经5步转化可以完成天然产品Havellockate的组成。

  最终，作者对这一高效的自由基串联环化过程进一步进行了研讨，发现该反响具有非常好的官能团兼容性，无论是将缩醛转化为醚、内酯，仍是用不同官能团替代的底物，都能以较好的收率得到相应产品，尤其是环丙烷替代的炔烃也能很好的兼容，而不可能会产生自由基开环反响。DFT核算也佐证了这一试验定论。进一步的核算研讨标明，自由基中间体(INT1)的刚性三环骨架是6-endo选择性的要害因素。

  本文经过有用的自由基环化战略，高效构建要害中间体，完成了两个杂乱天然产品的发散性组成。这为呋喃丁烯内酯（降）西松烷型二萜类分子的组成供给了新的思路。经过核算标明自由基串联反响中较为罕见的6-endo加成反响受底物的刚性操控。组成过程中开展的新战略和改善的反响能用来其他杂乱分子，尤其是多环天然产品分子的组成。

  这一效果近期宣布在Journal of American Chemical Society上。文章的一起榜首作者是西湖大学的博士研讨生彭辰、博后郭全平缓浙江大学的博士研讨生徐国雄。

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